Romatolojinin ilgilendiği birçok hastalık gibi aslında romatoid artritin (RA) nedeni de tam belli değildir. Bu hastalığın mekanizması büyük ölçüde çözülmüş olmakla beraber hastalığı başlatan etken tam olarak ortaya konamamıştır. Genetik zeminde bazı çevresel faktörlerin etkisiyle hastalık klinik olarak ortaya çıkabilmektedir. Araya giren bir mikrobik veya viral bir enfeksiyon, yaşanan üzücü bir olay hastalığı başlatacak tetiği çekebilir. Bugün için çevresel faktör olarak gösterilen yegane etken sigaradır, özellikle genetik zemini taşıyan ve kanda bazı işaretleyicilerin olduğu kişilerde RA gelişme riski sigara içmeyenlere göre çok daha fazladır.
Romatolojinin ilgilendiği hastalıklar arasında en kuvvetli genetik özelliğe sahip hastalıkları Ankilozan spondilit ve Ailevi Akdeniz Ateşi şeklinde sıralayabiliriz. Diğer tüm romatizmal hastalıklarda genetik geçişin rolü olmakla beraber RA hastalığında da bu geçiş çok kuvvetli değildir. RA’daki bu genetik özellik bir şeker hastalığı veya hipertansiyon kadar değildir. Ancak tek yumurta ikizlerinde RA görülme şansı çift yumurta ikizlerinden 4-5 kat fazladır. Tabii ki birinci derece akrabasında RA olan bir kişide normal toplumdan daha fazla RA görülme riski olmakla beraber bir RA hastasına ”Çocuğunda da bu hastalık olacak o nedenle gebelik önermeyiz” şeklinde bir tavsiyede kesinlikle bulunmayız.
Sigara, özellikle kanında cyclic citrulinated peptid (ccp) adlı proteini taşıyan ve genetik zemine sahip insanlarda hastalığı başlatıcı bir neden olarak gösterilmiştir. Bilimsel olarak RA gelişen bir hasta sigara içmemiş olsaydı, belki de bu hastalığa hiç yakalanmama şansı olacaktı şeklinde iddialı bir söz söyleyebiliriz.
RA genelde yavaş ve sinsi bir başlangıç gösterir. Eklemlerde sabah tutukluğu, hafif şişlikler, sabahları kavanoz açmada güçlük, çaydanlık kaldırmada zorluk, yere basarken ayak bileği veya parmaklarda ağrı başlangıç bulguları olabilir. Hasta başta elimi mi çarptım, ayağımı mı burktum diye düşünebilir. El, el bilekleri genellikle ilk bulgu veren yerler olmakla beraber dirsekler, dizler, ayak parmakları, ayak bilekleri de etkilenebilir. Daha az olmak üzere ani başlangıçlı eklemlerde ağrı, şişlik ve bazen de tek eklemde ağrı, şişlik şeklinde başlayabilir. Sistemik olarak halsizlik, ağız kuruluğu, göz kuruluğu, hafif ateş şeklinde bulgular da görülebilir. Eklemleri simetrik olarak etkileyen bir hastalık olmasına karşılık hastalığın başlangıç dönemlerinde bu simetrik tutulum gözlenmeyebilir.
RA diğer romatolojik hastalıklar gibi sistemik bir hastalıktır. Bu nedenle eklem ağrı ve şişlikleri ana bulgular olmasına karşılık eklem dışı belirtiler de önemlidir. Romatoloji Bilim Dalı da bu nedenle İç hastalıklarının bünyesinde olan bir yan daldır. RA en sık olarak el ve el bileğindeki eklemleri sever ancak ellerde distal interfalengeal dediğimiz parmakların uç kısımlarındaki eklemleri tutmaz, eğer bu uç kısımlardaki eklemlerde şişlik ve ağrı varsa daha çok kireçlenme veya sedef romatizması düşünülmelidir. RA’da el eklemleri dışında dizler, çene eklemi, dirsekler, omuzlar, kalça eklemleri de tutulabilir. Omurgada sadece boyunda 1. ve 2. boyun omurgaları arasındaki eklem tutulumu olabilir, göğüs ve bel omurgaları etkilenmez. Eklemler dışında gözlerde iltihabi reaksiyon, göz kuruluğu bulguları olabilir. Ağız kuruluğu sıklıkla şeker hastalığı ile karışabilir. Tedavisiz hastalarda akciğer ve kalp tutulumu öksürük, egzersizle olan nefes darlığı yapabilir. Uzun dönemde iltihabi reaksiyonun devam etmesi damar sertliği ve koroner damar hastalığı riskini arttırır. Böbrek RA hastalığının çok sevdiği bir organ değildir, ancak tedavisiz olgularda amiloidoz dediğimiz madde birikimi olabilir. Deride damar iltihabı şeklinde olan bazı lezyonlar da nadir rastlanan bulgulardandır.
RA eklem bulgularının klinik olarak takibi yanında yardımcı bazı laboratuvar tetkikleriyle de takip edilmelidir. Sedimantasyon ve C- Reaktif protein (CRP) vücuttaki iltihabi reaksiyonun şiddetini göstermede yardımcı laboratuvar metotlarıdır. Ancak yalnız romatolojik hastalıklarda değil enfeksiyonlar ve malin hastalıklar başta olmak üzere birçok hastalıkta da artış gösterebilir. Başlangıçta yüksek olan CRP ve sedimantasyonun tedavi ile normal seviyelere inmesi beklenir. Romatoid faktör (RF) RA takibinden çok hastalığın tanısı ve ileriye dönük nasıl seyredeceği ile ilgili ipuçları verir. RA bulguları olmayan ancak RF pozitif olan olgularda sarılık virüsü taşıyıcılığı da araştırılmalıdır.
Kan şekeri, üre, kreatinin gibi böbrek fonksiyonları, AST, ALT gibi karaciğer fonksiyon testleri tedavi başlamadan önce mutlaka görülmelidir. Kan şekeri, böbrek ve karaciğer testlerinin yüksek olması başlanacak tedavi kararlarında, ilaç dozlarının belirlenmesinde ve takipte önemlidir.
Kan tablosunun takibi araya giren bir enfeksiyon hastalığının ayırıcı tanısı ve kullanılan ilaçların yan etkileri açısından önemlidir.
Hastalığın başında el filmleri çekilmeli, başlangıçta ve takipte kemik erozyonları gelişip gelişmediği takip edilmelidir. Uzun dönemde kalça ve diz kısıtlılığı olan hastalarda protez açısından da direkt röntgen grafileri kullanılmaktadır. Son yıllarda kemik kas ultrasonografisi daha sık kullanılmakta, erken eklem iltihaplarının belirlenmesinde oldukça yardımcı olmaktadır. Ultrasonografi eklem içine uygulanan ilaç tedavilerinde de kılavuz olma açısından yararlı bir yöntemdir.
Bugün için bilinen 100’den fazla romatizmal hastalık bulunmaktadır. Bu hastalıkların bir kısmına sık rastlanmakta bir kısmı daha az görülmektedir, bir kısmında sistemik bulgular varken bir kısmı sadece kas eklem ağrılarıyla seyretmektedir. Tabii bu kadar farklı romatizmal hastalıkla tek başına Romatoloji bilim dalının ilgilenmesi imkansız olduğundan, Romatoloji sistemik bulguları olan iltihabi romatizmal hastalıklarla ilgilenmektedir. RA iltihabi, sistemik romatizmal hastalıkların en önde gelenidir. Tedavi edilmediği takdirde eklemlerde, kemiklerde hasar oluşturabilme potansiyeli en önemli özelliğidir. Sık görülen osteoartrit dediğimiz yani halk arasında kireçlenme olarak bilinen hastalıktan farkı daha erken başlama yaşı, tutulan eklemlerin kısmen değişik olması ve esas olarak tedavilerindeki tamamen farklı yaklaşımlardır.
RA kadınlarda 3-4 kat daha fazla görülen bir hastalıktır. Örneğin lupus hastalığı ve ülkemizde sık görülen Behçet hastalığı erkeklerde daha ağır seyredebilmektedir. RA hastalarında erkek kadın hastalık seyrinde farklılık çok belirgin olmamakla beraber bazı yayınlarda eklem erozyonunun kadınlarda daha fazla olduğu belirtilmektedir. Ağız kuruluğu, göz kuruluğu ile seyreden Sjögren sendromu ise kadın RA hastalarında daha fazla görülmektedir.
RA tanısında en önemli unsuru klinisyenin bilgi ve tecrübesi oluşturmaktadır. Hastanın anlattıklarının dikkatli bir şekilde dinlenmesi ve ayrıntılı bir fizik muayene tanı koymada en önemli yöntemdir, laboratuvar ve görüntüleme yöntemleri bundan sonra gelir. Romatolojideki birçok hastalıkta tanı kriterleri geliştirilmiştir, RA hastaları için de 2010 yılında bu kriterler erken tanıyı kolaylaştıracak şekilde yenilenmiştir. Bu kriterlerde etkilenen eklemlerin yeri ve sayısı, şikayetlerin başlama zamanı, RF, CCP gibi hastalığa ait işaretleyiciler ve CRP, sedimantasyon gibi iltihap göstergeleri yer almaktadır. Romatolojide kimi zaman, özellikle hastalık hikayesi kısa olduğunda mutlaka bir hastalık adı şeklinde tanı koymak için acele etmemek, klinik seyri takip etmek gerekebilir, bazen de tam tanı koymadan tedaviye başlanması gerekebilir.
Sabah tutukluğu, 1987 eski RA tanı kriterleri içerisinde yer alan bir başlıktı. Bugün için de hastalara en sık sorulan soruyu oluşturmaktadır. Sabah elleri açıp kapatmakta zorluk, iş yapmada güçlükler şeklinde görülür. Sabah tutukluğunun uzun sürmesi hastalığın aktif seyrettiğine delildir. Eklemler, kaslar ve tendonlardaki iltihabın sonucudur. Tam mekanizma belli olmamakla beraber uykuda lenf sıvısının kan damarlarından sızarak iltihaplı doku çevresinde birikmesi suçlanmaktadır. Hasta kalkıp hareket ettikçe dolaşım tekrar sağlanmakta ve fazla sıvı tekrar dolaşıma katılmakta ve sabah tutukluğu geçebilmektedir.
RA, kronik bir hastalık olduğundan uzun süre takibi gerekir. Bu takipler sırasında hastanın klinik bulguları, eklemlerde şişlik, ağrı, ilaçların yan etkileri, doğru kullanılıp kullanılmadığı sorgulanır. Sedimantasyon ve CRP dediğimiz kabaca iltihabın şiddetini gösteren kan tetkikleri de hastalığın aktivasyonu bazen de araya giren bir enfeksiyon hakkında bize yardımcı olur. Sedimantasyon her yerde bakılabilen basit, ucuz bir tetkiktir. Kadınlarda erkeklere göre biraz daha yüksek ölçülür. İltihabi bir olayda ilk 24 saatten sonra yükselmeye başlar. İltihabın bir diğer göstergesi olan CRP sedimantasyona göre daha çabuk yükselir ve daha çabuk normale döner, bu nedenle gerek enfeksiyon hastalıkları gerekse romatologlar için daha hassas ve kıymetli bir göstergedir.
RA takip ve tedavisinde en önemli unsurlardan biri de zaman kavramıdır. Hastalığın erken zamanlarında başlanan tedavi hastalığın bütün seyrini etkiler. RA her hastada farklı seyredebilen bir hastalıktır, çok sayıda RA hastasına aynı tedaviler verilse bile akıbetleri, tedaviye cevapları, tedavinin yan etkileri farklı olabilir. Genel olarak RA uygun tedavi edilmediğinde eklemlerde ağrı, şişlikler yanında eklem hasarı, deformasyonlar ve uzun dönemde fonksiyon kayıpları gelişebilir. Eklemler dışında sistemik açıdan damar sertliği riski, göz iltihapları, akciğer-kalp bulguları da ortaya çıkabilir. Daha nadir olarak idrarda protein kaçağı ile giden amiloidoz birikimi de görülebilir ancak son yıllarda etkili ve erken tedavilerle bu istenmeyen etkiler azalmıştır.
RA’ya bağlı sakatlık gelişme riski vardır. Özellikle yetersiz tedavi olan veya tedaviye uyumsuz, takipsiz hastalarda bu risk daha fazladır. Uzun dönemde hastalık önce kıkırdaklar sonra kemiklerde erozyonlara neden olarak eklemin yapısını bozarlar. Klinik olarak ellerde yamulmalar, eklem aralığında kapanmalar, eklemin fonksiyonunda kayıplar ve hareketleri kısıtlayıcı bir sonuç ortaya çıkabilir. Bu gibi istenmeyen sonuçlar erken, doğru bir tedavi başlangıcı, hasta ile doktoru arasındaki uyum ve işbirliği ile engellenebilir.
Tedavide gecikmeler olması, çeşitli nedenlerle doğru tedaviye ulaşamama veya tedaviyi terk etme, hastalığın dirençli seyretmesi gibi durumlarda, eklem hasarı ve fonksiyon bozuklukları olduğunda cerrahi tedavi bir seçenek konumuna gelir. Cerrahi olarak en çok uygulanan eklemin değiştirilmesi yani protez operasyonlarıdır. En çok diz ve kalça protez operasyonları uygulanmaktadır. RA en sık elleri etkilemesine rağmen ellere uygulanan düzeltme tarzında operasyonlar ancak çok ileri evre olan hastalar içindir.
RA tedavisinde en önemli nokta erken dönemde hastalığı düzenleyici ilaç tedavilerinin başlanmasıdır. İlk 3 ayda başlanan tedavi başarısı ile bir yıl sonunda başlanan tedavi başarısı farklılıklar gösterebilir. Her hastada farklı seyredebilen bir hastalık olduğundan başlangıçtaki bazı faktörler de tedavi seçimini etkileyebilmektedir. Çok sayıda eklemin tutulduğu, sedimantasyon, CRP’nin yüksek olduğu iltihabi testler ve RF, CCP gibi tetkiklerin pozitif olduğu hastalarda başlangıçta daha kuvvetli bir tedavi uygun olabilir. Diş hekimi, piyanist, cerrah gibi ellerin kullanıldığı mesleklerde de farklı olarak başlangıçta daha kuvvetli bir tedavi seçilebilir.
Romatolojik hastalıkların çoğunda olduğu gibi aslında RA tedavisinde de başlangıçta tedavinin ne kadar süreceği belli değildir. Hastalığın seyrine göre ömür boyu sürebileceği gibi 1-2 yıl sonra tamamen ilaçsız takibe de geçilebilir. İlk tedavi başlangıcından 1,5-2 ay, daha sonra ise ortalama 3-4 ayda bir hasta takibe çağırılır. Dirençli hastalık veya ilaç yan etkilerinin görüldüğü durumlarda bu süreler kısaltılabilir. Takipte klinik olarak hassas eklem sayısı, şiş eklem sayısı, hastanın ağrı derecelendirmesi bakılır. Laboratuvar olarak kan sayımı, karaciğer, böbrek fonksiyonları ve iltihabi testler izlenir.
Tedavi başlandıktan sonra ağrıları gerileyen, eklem şişliklerinin kaybolduğu hastalarda, ilaçlara bağlı yan etki de gözlenmiyorsa ufak oynamalar dışında tedavi değişikliğine gereksinim doğmaz. Ancak tedavi sonrası 3 ay düzenli ilaç kullanımına rağmen hastalık aktif seyrediyorsa veya hasta verilen ilacı bulantı, döküntü, karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme, kan tablosunda anlamlı değişiklikler gibi yan etkiler nedeniyle kullanamaz duruma gelirse tedavi değişiklikleri gerekir.
Tedavi yan etkileri hastanın belirttiği klinik yan etkiler olabileceği gibi hastanın fark etmediği ancak laboratuvar bulgularıyla saptanan yan etkiler de olabilir. İlaca bağlı bulantı, kusma, gastrit gibi mide şikayetleri, sersemlik hissi, deri döküntüleri, saç dökülmesi, görme bozuklukları, hipertansiyon klinik yan etkilerden bazılarıdır. İğne şeklinde kullanılan bazı biyolojik ilaçlarda injeksiyon yerinde kızarıklık olabilir. İlaç uygulamadan önce 20 dakika kadar oda sıcaklığında bekletilmesi, cilde soğuk uygulama veya anti alerjik ilaçlar yararlı olabilir. Uzun vadede ise özellikle kortizon grubu ilaçlara bağlı kemik erimesi gözlenebilir. İlacın kullanım dozlarının bölünmesi veya kullanım formunun – örneğin tabletten iğneye geçiş – değiştirilmesi yararlı olabilmektedir. Ağrı kesicilerle beraber mide koruyucu tedavilerin verilmesi, kortizon kullanan hastalarda dozun mümkün olan en alt seviyede tutulması, kemik erimesine karşı kalsiyum, D vitamini, gerekirse daha kuvvetli bifosfonat grubu ilaçların kullanılması yan etkilerden koruyucu önlemler arasındadır.
RA kimi zaman tedavilere alınan cevap sonrası tedavide aksama veya değişiklik olmamasına rağmen alevlenmeler gösterebilir. Bu alevlenmelere yol açan faktörler belli değildir, ancak araya giren bir enfeksiyon veya stres faktörü bu süreci tetikleyebilir. Bu alevlenmeler çoğu zaman ilaç tedavi dozlarında ufak değişiklikler ile düzelebilirken bazen de uzayabilir ve tedavide majör ilaç değişiklikleri gerekir. Enfeksiyon gibi dış etkenlerin tedavisi de alevlenmeleri kontrol etmede yararlıdır. Kısa süreli istirahatler ve eklemlere soğuk uygulaması, eklem içine kortizon uygulamaları da seçenekler arasındadır.
RA bağışıklık sisteminin düzensiz çalışması sonucu gelişen bir hastalık olduğundan tedavide en önemli unsur ilaç tedavileridir. Fizik tedavi, egzersiz ve cerrahi tedaviler yardımcı yöntemlerdir. Fizik tedavi ve egzersiz, hastalık ilaç tedavileriyle baskılandıktan sonra eklem hareketlerinin korunması veya ileri evre RA hastalarında gelişmiş eklem kısıtlanmalarının açılması amacıyla kullanılabilir. Cerrahi dediğimizde büyük ölçüde protez yani eklemin değişmesi anlaşılır. Hastalığın geç, hasar yaptığı dönemlerde en çok diz ve kalça protezleri uygulanır. Erken dönemde RA tedavisinde cerrahi operasyonlara gereksinim çok nadirdir.
RA tedavisinde, birçok hekim ve hekim dışı kişiler tarafından bitkisel adı altında tedaviler önerilmekle beraber, bugün için etkinliği gösterilmiş bitkisel bir tedavi bulunmamaktadır. Aksine bu grup ilaçların içinde ne olduğu belli olmadığından karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluklarına yol açabilmekte veya RA tedavisinde kullanılan ilaçlarla etkileşerek esas tedavinin etkisiz kalmasına da neden olabilmektedirler. Kaplıca uygulamaları RA tedavisinde çok kısıtlı bir yer tutmakta hatta çoğu kez hastalarımızı kaplıcaya gitmemeleri konusunda uyarmaktayız. Uzun süre hastalığın sessiz seyrettiği durumlarda beraberinde kireçlenme de varsa ılık su ve su içerisinde egzersizler önerilebilir.
RA erken ve doğru tedavi edildiği takdirde sakatlık gelişme olasılığı çok azdır. Ancak romatoloji hekimine ulaşmada güçlük, sadece ağrı kesicilerle uzun süren tedaviler veya bazen doğru tedavilere rağmen dirençli hastalık olduğunda sakatlık riski vardır. Bu risk RA farkındalığının artması, erken ve hastalığı düzenleyici tedavilerin doğru kullanımı ve en önemlisi hasta hekim arasındaki işbirliği ve uyum ile engellenebilir. RA tedavisinde bugün için artık hedef olarak remisyon yani iyileşmeden bahsedilmektedir. RA hastalığının tedavi ile bazı hastalarda tamamen iyileşme şansı vardır.
RA tedavisinde seçenek çok fazladır. Tedavideki en önemli unsur tanı konar konmaz hastalık düzenleyici tedavileri başlamak, sadece kortizon veya ağrı kesici ilaçlarla zaman kaybetmemek gerekir. Hastalık düzenleyici ilaçlar arasında en sık kullanılan ilaçlar metotreksat, sülfasalazin, hidroksiklorokin, leflunomid sayılabilir. Bu ilaçları bir arada kombinasyon şeklinde kullanmak ta mümkündür. Bu tedavilere cevapsız veya yan etkiler nedeniyle kullanamayan hastalarda tedaviye biyolojik ajanlar eklenmelidir.
RA hastası hastalığı ile ilgili veya hastalığından bağımsız olarak bir ameliyata girmesi gerekebilir. Bu durumlarda operasyonu yapacak cerrah mutlaka romatoloji uzmanından konsültasyon istemelidir. Operasyon öncesi hazırlık ve ilaçların düzenlenmesinde romatoloji uzmanı başrolü oynar. Kortizon kullanan bir hastada operasyon öncesi ve sonrası kortizon dozları arttırılmalıdır. Bazı ilaçlar operasyon öncesi doz atlama veya dozun azaltılması şeklinde düzenlenir. Acil girişimler dışında RA’nın baskılanıp kontrol altında olduğu dönemlerde ameliyat en uygun zaman olacaktır.
RA’lı hastalar öncelikle hastalıklarını kabullenmeli ve bununla yaşamayı öğrenmelidir. Doktoru tarafından verilen ilaçları düzenli ve doğru kullanmalı, ilaçları kendi kendine bırakmamalıdır. Hastalık aktivitesinin ve ilaçların etki/yan etkilerinin izlenmesi için kontrollerine önerilen zamanda gitmeye özen göstermelidir. Sigara içicisiyse mutlaka bırakmalı, eklem ve beden sağlığını korumak için egzersizlerini düzenli olarak yapmalıdır.
İyi kontrol edilen ve eklemlerinde yapısal hasar bulunmayan hastalarda iş yaşamı fazla etkilenmeyebilir, ancak hastalığı kontrol altında olmayan, eklemlerde kısıtlılık ve yürüme güçlüğü olanlarda iş yaşamı olumsuz şekilde etkilenebilir. Ağır işlerde ve beden gücü ile çalışanlarda eklemlerde zorlanma, ağrıda artış görülebilir. Hastalığın alevlendiği, eklemlerin şiş, ağrılı olduğu dönemlerde işe gidememe, iş veriminde azalma gözlenir. Böyle hastalarda fiziksel sağlığa uygun pozisyonda istihdam ve işyeri içinde pozisyon değişiklikleri gerekebilir. İşyerindeki fiziksel faktörler de iş yaşamını olumsuz şekilde etkileyebileceğinden, çalışma ortamındaki fiziksel koşulların düzenlenmesi kişinin iş verimini arttırmaya yardımcı olacaktır.
Eklemlerde fonksiyon bozukluğu, kalıcı hasar gelişmiş hastalarda ve eklem hastalığının alevli dönemlerinde evdeki fiziksel çevre yaşamı olumsuz şekilde etkileyebilir. Aktif dönemlerde el kavrama gücünde azalma, yemek yeme, kavanoz kapakları, musluklar, kapıların açılıp kapatılması, banyo ve tuvalet gibi günlük ihtiyaçların karşılanması zorluklar oluşturabilir. Bu hastaların evdeki yaşantısını kolaylaştırmak ve fiziksel çevreyi iyileştirmek için ev içinde çeşitli düzenlemeler yapılabilir. Ev içinde sık kullanılan eşyalara kolay ulaşabilmek için yerlerinde değişiklik yapılması, kolay tutulan kapı tokmakları, kaşık-çatalın kavranmasını kolaylaştıran aparatlar, kavanoz ve konserve açacakları kullanılması bu düzenlemelerden bazılarıdır. Banyo ve tuvalete tutunma demirleri konulmalıdır.
RA, genellikle üreme çağındaki bayanların hastalığı olduğundan, gebelik ile ilgili kaygılar ve soru işaretlerine sık rastlanmaktadır. RA hastası gebe kalabilir. Erkek RA hastası da çocuk sahibi olabilir. Gebelik seyrinde bağışıklık sisteminde meydana gelen değişiklikler RA hastalığını olumlu yönde etkiler. Kimi zaman hastanın ilaç kullanmasına dahi gerek kalmayabilir. Bu nedenle RA hastası gebe kalmak istediğinde onu teşvik dahi edebiliriz. Ancak bu olumlu değişiklikler, gebeliğin RA hastalığını geçireceği, tamamen iyileştireceği şeklinde algılanmamalıdır. RA’ in bebek üzerine de olumsuz bir etkisi gösterilmemiştir. Gebelik planlayan hastada en önemli yaklaşım ilaç tedavilerinin düzenlenmesidir, gebelikte ilaç kullanılmaz şeklinde yaklaşım yanlıştır. Kortizon, hidroksiklorokin, sulfasalazin, gebeliğin son 1 ayı hariç ağrı kesiciler, hatta plasentayı geçmediği gösterilen bazı biyolojik ajanlar da romatoloji uzmanının kontrolunda kullanılabilir. Metotreksat gebelik öncesi en az 3 ay önce kesilmiş olmalıdır. Leflunomid kullanan hastada 2 yıl müddetle gebeliğe izin verilmemekle birlikte uygun hastalarda 11 günlük bir temizleme işlemiyle, kan tetkiklerinde ilacın temizlendiği gösterildikten sonra gebelik izni verilmektedir.
Başarılı bir gebelik sonrası hastalık maalesef çok büyük oranda 1-2 ay içinde alevlenmektedir. Bu dönem annenin emzirme dönemine geldiğinden ilaç tedavisinin tekrar düzenlenmesi gerekir. Metotreksat, leflunomid gebelikte olduğu gibi emzirma döneminde de kullanılmaz. Kortizon, ağrı kesiciler, hidroksiklorokin hekim kontrolunda kullanılabilir, dirençli hastalarda son bilgiler eşliğinde emzirme döneminde bazı biyolojik ajanlar da kullanılmaktadır. Gebelikte kullanılmak zorunda kalınan, plasentayı geçebilen bazı biyolojik tedaviler varsa çocuk hekimiyle beraber çocuğun aşı şeması özellikle de canlı aşılar düzenlenmelidir.
RA’lı hastaların eşleri birbirlerine karşı anlayışlı davranmalı, günlük aktivitelerde yardımcı olmalıdır. Hastaların kontrollerini ve ilaç tedavilerini düzenli uygulamaları konusunda destekleyici olmalıdır. Çiftler sigara içiyorsa sigaranın beraber bırakılması başarı şansını arttıracaktır. Bu gibi romatizmal hastalıklar uzun soluklu takip ve tedavi gerektirdiği ve dönem dönem alevlenmelerle seyrettiğinden ve psikolojik durumlar da hastalık üzerinde olumsuz etki yaratabileceğinden aile desteği çok önemlidir.
Diğer pek çok hastalıkta olduğu gibi, RA’da da hastanın ruhsal durumu hastalığın seyrinde dikkate alınmalıdır. Birtakım ciddi stresler hastalığın başlamasında tetikleyici rol oynayabileceği gibi, hastalığın ağrılı ve sıkıntılı seyri de hastanın ruhsal durumunu etkiler. Uyku bozuklukları ortaya çıkabilir. Böyle durumlarda uygun ilaç kullanımı veya psikiyatrik değerlendirme göz ardı edilmemelidir. Romatoloji doktorunun takibinde hastalığın ağrısız şekilde takibinin sağlanması moral motivasyon için de en önemli unsurdur. Hastaların karamsarlık aşılayan kişilerden çok pozitif enerji veren kişilerle zaman geçirmesi ruh sağlığı açısından önemlidir.
RA hastalığı ve kullanılan ilaçlar bağışıklık sistemini etkileyen faktörler olduğundan aşılanma ile ilgili soru işaretleri mevcuttur. Aşının etkili olmayabileceği veya aşı sonrasında yan etki riskinin fazla olabileceği düşünülür. Bugün için RA hastalarında ölü aşıların yapılmasında sakınca yoktur. Özellikle sonbahar başında influenza yani grip aşısı yaptırılabilir. Pnömokok yani zatürre aşısının da yapılmasında sakınca bulunmamaktadır. Zona aşısı gibi canlı aşıların da önümüzdeki yıllarda RA hastalarında kullanılabileceği ile ilgili veriler bildirilmektedir.
RA’in sistemik, iltihabi bir hastalık olduğunu biliyoruz, bu nedenle kas iskelet sistemi bulguları yanında diğer organ tutulumları da olabilir. İltihap damar sertliği için de bir risk faktörü olduğundan RA baskılanamazsa damar sertliği dolayısıyla damar tıkanıklığı sıklığı da artar. RA kontrol altında olmazsa kalp krizi riskinde artış gözlenir. Diabetes mellitus (DM) yani şeker hastalığı toplumda % 10’ların üzerinde çok sık görülen bir hastalıktır. Bu nedenle RA‘lı hastaların bir kısmında DM olması beklenir. Bu grup hastalarda kan şekeri takibi ve kullanılacak ilaçlar daha da önem kazanır. DM olmayan RA hastalarında ise kullanılabilen kortizon grubu ilaçlar iştah açıcı ve kan şekerini arttırıcı etkileri nedeniyle geçici kan şekeri yükseklikleri yapabilir. Halk arasında romatizmanın kalbi etkilediği ve kalp kapaklarında hasar yaparak kalp hastalığına neden olduğundan sıkça bahsedilir, ancak RA direk olarak kalp kapaklarını etkilemez. Kalp kapak tutulumu, akut romatizmal ateş denen bademcik iltihabı sonrası daha genç yaşlarda görülebilen, bugün için çok daha az rastladığımız hastalık için geçerlidir. Ancak halk arasında hatta halen hekimler arasında RA’nın kalp kapaklarını etkileyebileceği düşünülmekte ve birçok hasta yanlış tanı ve gereksiz tedavilere maruz kalabilmektedir.
RA akciğer bulguları giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Akciğer zarı yani plevranın etkilenmesiyle sıvı birikimleri olabilir. Normalde cilt altında olabilen romatoid nodüller akciğer filmlerinde kitle şeklinde karşımıza çıkabilir, tümör veya enfeksiyonlarla karışma riski yüksektir. RA tedavisinde en çok kullanılan metotreksat tedavisi de nadiren akciğer bulguları yapabilir. Tıptaki gelişmeler yeni tedavi seçenekleriyle beraber yaşam süreleri uzadığından son yıllarda akciğerin kendi dokusunu etkileyen interstisyel akciğer hastalıkları daha fazla görülmekte ve bu durumlarda tedavi seçimleri de değişmektedir. Akciğer açısından sigaraya bir kez daha vurgu yapmakta fayda var.
Romatolojinin belki de en sıkı işbirliği içerisinde olduğu bölüm göz hastalıklarıdır. RA hastalarında en sık olarak göz kuruluğu görülür ayrıca episklerit denen gözün bir tabakasının iltihabı da görülebilir. Tedavide kullanılan hidroksiklorokin tedavinin başlangıcında geçici uyum sorunu yaparak görmeyi etkileyebilr ilacı bu nedenle terk etmemek gerekir, daha nadir olarak retinada birikim yapabilir, önceleri bu ilacı kullananlara 6 ayda bir görme alanı ile birlikte göz muayenesi önerilirken bugün için bu süre 3-4 yılda bir şeklinde uzatılmıştır. Daha sık olarak kullanılan kortizon uzun dönemde katarakta neden olabilir ve katarakt operasyonu gerekebilir.
Bu sistemik bulguları engellemenin en etkin yolu RA’in erken tanısı ve erken tedavi başlangıcıdır. Tedavi başlangıcından sonra da hastalığın yakın takibi bu sistemik bulguların oluşumunu engelleyebilir. Ancak sistemik bulgular geliştiğinde bazen daha kuvvetli ve farklı tedavi şekilleri gerekebilir.
RA’lı hastalarda genel kondisyonda azalma, kaslarda güçsüzlük, eklemlerde tutukluk olabilir. Bu sebeple hastalık şiddetine uygun ve kişiye özel düzenlenen egzersiz programları önerilir. Egzersizler hastaların eklem hareketlerinin ve esnekliğin korunmasında, ağrının azaltılmasında, kas gücünün ve dengenin arttırılmasında, solunum fonksiyonlarının iyileştirilmesinde yardımcı olabilir. Yaşam kalitesi ve fonksiyonunu iyileştirebilir. Egzersizlerin fiziksel fonksiyonlar üzerindeki olumlu etkileri aynı zamanda kaygı düzeylerinin azalmasına ve varsa depresyonun iyileşmesine yardımcı olarak kişinin duygusal olarak ta kendisini daha iyi hissetmesini sağlar.
Egzersiz programı kişiye özel olmalıdır. Egzersiz programı kişinin hastalık şiddeti, eklemlerindeki kısıtlılık ve hasarlar, kalp ve akciğerlerin kapasitesi göz önüne alınarak düzenlenmelidir. Egzersizlere başlangıçta düşük yoğunlukta başlanmalı, vücut esnekliği, kas güçleri ve genel kondisyon arttıkça kontrollü bir şekilde arttırılmalıdır. Egzersiz sırasında aşırı ağrı duyulmamalı, ve egzersizlere bağlı oluşan ağrı bir saatten uzun sürmemelidir. Eğer aşırı ağrı veya bir saati aşan ağrı oluyorsa egzersiz programı daha düşük yoğunlukta yeniden düzenlenmelidir. Bu hastalarda ağrı veya şişlik nedeniyle eklemin uzun süreli istirahat ettirilmesi hareketsizliğe bağlı katılık gelişmesine yol açabilir. Hastalığı aktif dönemde olan, çok sayıda şiş ve ağrılı eklemi olan hastalarda bu dönemlerde egzersiz yoğunluğu azaltılarak eklem hareketlerini korumaya yönelik egzersizler yapılmalı, eklem yaralanmasına neden olabilecek yoğun egzersizlerden kaçınmalıdır.
Egzersiz programlarını uygulamak kimi zaman hastalar için zorunlu ve keyifsiz bir görev gibi görünebilir. Ancak egzersiz yapmayı aslında sıkıcı bir işten eğlenceli bir hobiye dönüştürmek de mümkündür. Hastaların zevk aldığı sportif faaliyetleri içerecek şekilde düzenlenebilir, yüzme, aeorobik danslar, su içinde egzersizler, doğa yürüyüşleri olabilir. Egzersizler müzik eşliğinde yapılabilir veya hastalar toplu egzersiz programlarına katılabilir.
Çok aktif çalışmak veya çok hareketli olmak egzersiz yapmamak için bir sebep değildir, bu hastaların da mutlaka egzersiz yapması önerilir. Çünkü işyerinde çalışma veya günlük aktiviteler egzersizlerin sağladığı kas gücü artışını, fonksiyonların iyileştirilmesini, eklemlerin korunmasını sağlamakta yetersiz kalabilir.
Sokakta gezmek uygun tempolu bir yürüyüş olarak yapıldığı takdirde egzersiz olarak sayılabilir, ancak vitrinlere bakarak sokakta gezmek bir egzersiz değildir. Evde bisiklete binmek önerilebilecek bir egzersiz olmakla birlikte, kalça, diz ve ayak bileğini çalıştırırken kollara bir etkisi olmayacağından tek başına yeterli değildir, diğer egzersizlerle birleştirilmesi daha uygundur. Bunun dışında dizde, ayak bileğinde şişliği, eklem içinde sıvısı olanlarda ağrıda artış olabilir. Yüzme aynı anda vücudun pek çok kas grubunu çalıştırdığı, kalp ve dolaşım sistemini de olumlu yönde etkilediği için birçok romatizmal hastalıkta önerilen bir egzersizdir. Ancak yüzmeyi su içi egzersiz ve aerobik hareketleri ile birleştirmek daha çok fayda sağlar. Su içinde yapılan egzersizler, suyun kaldırma kuvveti yardımı ile hareketlerin daha kolay yapılmasına imkan verdiğinden ağrı veya güçsüzlük nedeniyle egzersizlerini yapamayan kişilere önerilebilir.
Egzersizler kişinin hastalık ve fiziksel durumuna uygun olması gerektiğinden herkes için sabit ve değişmez bir egzersiz sayısından bahsedilemez. Genel olarak günde en az 30 dakika egzersiz yapılması önerilmektedir. Bir defada yaklaşık 30-45 dakikalık egzersiz yapılabileceği gibi, egzersizler gün içinde iki veya üçe bölünerek de yapılabilir. Egzersizler düzenli olarak haftanın en az 3-4 gününde yapılmalıdır. Egzersizlerle elde edilen kas gücünün ve eklem fonksiyonlarının korunmasında devamlılık sağlanması için iyi hissedilen günlerde de egzersizlere devam edilmelidir. Hastalığın hangi evresinde olursa olsun egzersiz yapılmalıdır, geç evrede de olsa fonksiyonlarda iyileşme elde etmek mümkündür. Ancak doğaldır ki hastalığın aktif olduğu, ağrılı dönemlerde hareket yapmak güçleşir ve çok ta doğru değildir. Bu nedenle hastalığı ilaç tedavisiyle baskılamak öncelikli hedef olmalıdır. Sonrasında zaten hasta da ağrısız dönemde daha rahat egzersiz yapacak konuma gelecektir.
RA hastalarında diş tedavisiyle ilgili gerek diş hekimi gerekse hasta açısından birçok soru ile karşılaşmaktayız. RA hastalarında ağız kuruluğu sık rastlanan bir bulgu olduğundan ve bu nedenle tükürüğün koruyucu etkisi azaldığından diş çürümeleri daha sık olmaktadır. Şekersiz sakız, günde iki kez diş bakımı, ağız çalkantı solüsyonlarının kullanılması tükürüğün arttırılması ve dişlerin korunması için önemlidir. Pratikte sıklıkla diş tedavisi öncesi RA ilaçlarının düzenlenmesi ve diş tedavisine izin verilmesi için romatolojiden fikir istenmektedir. Genel anlamda söyleyebileceğimiz, antibiyotik tedavisi kullanılarak veya ufak girişimlerde kullanmaya gerek olmadan dişlere müdahale edilmesinde sakınca olmadığı şeklindedir.
Sigara, özellikle genetiği yatkın kişilerde RA nedenidir. Damar sertliği, akciğer, soluk borusu kanserine neden olması, mide ülseri yapması gibi bilinen etkilerin yanında dişleri sarartması, ağız kokusu yapması ve hastanın bütçesine olumsuz etkileri sigaranın sosyal hayattaki olumsuz diğer etkileridir.
Alkol kullanımının RA’daki olumsuz etkileri ile ilgili sigara kadar bulgu yoktur. Ancak RA tedavisinde kullanılan başta metotreksat karaciğer enzim yüksekliği yapabildiğinden, alkol alımı kontrolsüz olursa karaciğer hasar riski artabilir.
Masa başında otururken her zaman sırtı sandalyeye değecek şekilde düz oturmalı, kalçalar sandalyenin arkalığına değmeli ve sandalyeniz bel kavsini desteklemelidir, bunun için bel yastıkları kullanılabilir. Dizler kalçalardan hafif yüksekte olmalıdır. Çalışma sırasında omurganın aşırı derecede öne ve arkaya gerilmesi veya yanlara eğilmesine neden olan pozisyonlardan kaçınmalıdır. Bilgisayar ekranı çok uzak olmamalı, ekran göz hizasında olmalıdır.
Baş altına yastık konulmalı fakat yastık çok yüksek olmamalıdır. Omuzlar yastığın altında kalmalıdır. Sırtüstü yatarken dizlerin altına, yan yatarken bacakların arasına yastık konulmalıdır. Yüzüstü yatarken karın altına yastık konulabilir.
RA’lı hastaların az bir kısmı otomobil kullanırken bazı zorluklarla karşılaşabilir. Eklemlerinde kısıtlılık, ağrı, elle kavramada zorluk yaşayan hastalar direksiyon tutmakta, vites değiştirmede, pedalları kullanmada zorlanabilir. Boyun omurlarında tutuluma bağlı boyun hareketleri kısıtlı olan hastaların görüş açıları daralacağından otomobil kullanmaları risk yaratabilir. Böyle hastaların araçlarında bazı düzenlemeler yapılarak araç kullanımı kolaylaştırılabilir; örneğin ek aynalar, yüksekliği ayarlanmış pedallar, kolay kavranabilen direksiyon veya vites kutuları düzenlenebilir. Bunlara rağmen araç kullanımında zorluk yaşayan hastaların trafiğe çıkmadan önce sağlık kurulu değerlendirmesinden geçmesi ve fiziksel durumları uygun bulunduğu takdirde trafiğe çıkmaları gerekir.
Depresyon belirtileri olan hastalar mutlaka bir uzman görüşü almalı, depresyonun belirtilerine göre önerilen ilaç veya davranış tedavilerine uyulmalıdır. Aile ve yakın çevrelerinin desteği ve anlayışı oldukça önemlidir. Hastalara kendini iyi hissetmeleri için çeşitli hobiler edinmesi önerilebilir. Egzersiz yapmanın da beden sağlığına olduğu kadar ruh sağlığı üzerine olumlu etkileri olduğu ve depresyonla mücadeleye yardımcı olduğu bilinmektedir.
Genel olarak stres ve stresin doğurduğu gerginlik ile ağrı arasında önemli bir bağlantı vardır. Stres beyindeki ağrı eşiğini düşürerek vücuttan gelen ağrı sinyallerinin fazla algılanmasına neden olur. Stres ve üzüntünün doğurduğu uyku bozukluğu da yorgunluk ve ağrılarda artışa neden olabilir. Yoğun stres ve yoğun üzüntü sonrası bağışıklık sisteminin olumsuz etkilenmesine bağlı olarak hastalıkta alevlenme ve ataklar da yaşanabilir.
RA için etkisi kanıtlanmış besin desteği yoktur. Kalp ve beden sağlığı için gerekli olan sağlıklı beslenme şekline dikkat edilmesi hastalar için yeterli olacaktır. Aşırı kilolu hastaların ideal kilolarına ulaşmaları önemlidir, bunun için bir uzman denetiminde kilo verdirici diyetler uygulanabilir. Kortizon kullanan hastalarda tuzda bir miktar kısıtlama gerekir. Aktarlarda ve internette satılan içeriği bilinmeyen ve ciddi yan etki potansiyeline sahip olan bitkisel ve benzeri gıda takviyelerine itibar edilmemelidir.
Biyolojik tedavilerin kullanılması RA tedavisinde yeni bir çağın başlangıcını temsil etmektedir. RA tedavisinin başlangıcında metotreksat başta olmak üzere biyolojik olmayan hastalık düzenleyici ilaçlar kullanılmaktadır. Bu tedavilere yeterli cevap alınamadığında bir sonraki basamak olan biyolojik tedaviler gündeme gelmektedir. Başlangıç tedavileri tam doz ve yeterli süre (genelde 3 ay) kullanılmasına rağmen hala aktif seyreden hastalar biyolojik tedavi için uygundur. Bu klasik yaklaşım dışında tanı sonrası erken dönemde biyolojik tedavilerin kullanıldığı çalışmalar da vardır.
Biyolojik tedaviler oldukça etkili ilaçlar olmalarına karşılık, maliyetleri yüksek ve yan etkiler açısından yakın takibi gerekli ajanlardır. Bu nedenle biyolojik tedavi başlamadan önce hasta ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmeli özellikle tüberküloz, multiple skleroz, kalp yetmezliği, geçirilmiş bir kanser öyküsü araştırılmalıdır. Klinik değerlendirmenin yanında tüberküloz açısından ppd testi, akciğer filmi, sarılık virüs taşıyıcılığı açısından hepatit B ve C testleri istenmelidir. Hastaya ilaçların etki ve yan etkileri anlatılmalı, hastanın onayı alınmalıdır.
Biyolojik tedavilerin RA’da kullanımı 1998-99 yıllarına dayanır. İlk kullanılan grup tümör nekroz faktör (TNF) alfa blokerleridir. Bunlar serumda iltihaba yol açabilen bazı proteinleri bloke ederek etki ederler. TNF blokerleri bugün 5 farklı molekül olarak mevcuttur: İnfliksimab (Remicade), Etanercept (Enbrel), Adalimumab (Humira), Golimumab (Simponi), Sertolizumab (Cimzia). Daha önceleri lenfoma tedavisinde kullanılan, B lenfosit dediğimiz farklı hücreler üzerinden etkili Rituksimab (Mabthera); yan etkileri kısmen daha az olabilen Abatacept (Orencia); yine son dönemde serumda interlökin-6 olarak adlandırılan bir başka iltihabi proteini bloke eden Tosilizumab (Actemra) diğer biyolojik tedavi seçenekleri olarak sayılabilir.
Biyolojik tedavi kullanımında hekim, hasta, hasta yakını ve hemşire işbirliği önemlidir. İlaç uygulamaları serum içinde damara veya cilt altına olacak şekilde olmaktadır. İlaçların hepsi mutlaka buzdolabının kapağı veya sebzeliğinde muhafaza edilmelidir, oda ısısı veya derin dondurucuda kesinlikle bırakılmamalıdır. Damar içine uygulamalar kendi birimimizde yapılırken, cilt altına uygulamaları hasta veya hasta yakını eğitim aldıktan sonra evde kendileri yapabilmektedir. Bu grup ilaçlarda hastanın evine hemşire gönderme şeklinde bir hizmetimiz de bulunmaktadır. İlaçların uygulama aralıkları farklılıklar gösterir bu nedenle haftada bir gibi sık yapılan bir ilaç devamlı seyahat eden bir hasta için uygun olmayabilir, bu hastada ayda bir uygulanan diğer ilaç seçilebilir. Romatoloji merkezinden uzakta oturan bir hasta için ise cilt altına uygulamalar daha pratik olabilir. Damardan serum şeklinde verilen formda doz ayarı kilo dikkate alınarak hesaplandığından obez bir hastada bu form maliyeti arttıracağından seçilmeyebilir.
Biyolojik tedavi başlanmadan önce hastalar iyi değerlendirilirse, tedavi sürecindeki yan etki gelişme riski de azalır. Bu ilaçlar bağışıklık sistemini daha kuvvetli ve seçici olarak baskıladıklarından takip edilecek en önemli sorun, gelişebilecek enfeksiyonlardır. Bu açıdan hastalara kalabalık, kapalı, havasız ortamlardan uzak durmaları önerilir. Özellikle ateş olduğunda hekimiyle iletişime geçmesi gerekir, ilaç dozunu atlamak ve antibiyotik tedavisi gerekebilir. Normal hasta takibi genellikle 3 ayda bir yapılmaktadır. Hastanın imzaladığı onam formlarında biyolojik tedavilerin kanser riskini arttırabileceği belirtilmesine karşılık 17-18 yıllık verilerde bu henüz doğrulanmamıştır. Multiple skleroz gibi nörolojik hastalıklarda, ileri evre kalp yetmezliklerinde kullanımları sakıncalıdır.
Biyolojik tedavilerin bağışıklık sistemine seçici etkileri vardır bu nedenle aşılama konusu tartışmalıdır. Aşının etkisiz kalması veya aşının aktif bir enfeksiyona sebep olmasından korkulur. Bugün için canlı aşılar önerilmemektedir, en sık kullanılan influenza aşısı (grip aşısı) ve pnömokok aşısı ( zatürre aşısı) ise önerilmektedir. Rituksimab alacak hastalarda tedavi başlangıcından bir ay öncesinde aşılama önerilmektedir. Sarılık virüsü ile ilgili olarak, çıkan sonuçlara göre uygun hastalara hepatit-B aşısı (sarılık aşısı) yapılmalıdır.
Acil olmayan operasyonlar açısından zamanlama önemli olabilmektedir, örneğin 6-8 haftada bir uygulanan infliksimab alan bir hastada cerrahi için 4.-5. haftalar uygundur, operasyon sonrası enfeksiyon gelişmezse 2-3 hafta sonra ilaca devam edilebilir. Daha sık uygulanan ajanlarda operasyon öncesi bir doz atlanabilir. Yara yeri kapanmadan veya dikişler alınmadan biyolojik tedaviye tekrar başlanması önerilmemektedir.
Biyolojik tedaviler sırasında araya giren bir enfeksiyon olduğunda ilaca ara vermek gerekir.
Gebelik hazırlığı ve gebelikte kullanım açısından halen yeterli veri yoktur, ancak TNF blokerleri zorunlu kalınan hastalarda giderek artan oranlarda gebelikte de kullanılmaktadır. Bugün için gebelik düşünen veya gebe hastalarda plasentayı geçmeyen sertolizumab daha çok tercih edilmektedir. TNF blokerler dışındaki diğer grup biyolojik tedaviler için gebelikte kullanım henüz önerilmemektedir. Gebelik öncesi ve gebelik dönemi için hastanın mutlaka romatoloji uzmanı ile görüşmesi gerekir.
Biyolojik tedaviler başlığı altında farklı gruplar veya aynı isimde gruplar olmasına rağmen farklı tedavi seçenekleri vardır. Geleneksel tedaviler ve sonrasında kullanılan ilk biyolojik tedaviye de yeterli cevap alınamayan bir grup hasta mevcuttur. Bu grup hastalarda biyolojik tedaviler arasında geçiş faydalı olabilir. Hastanın özelliğine göre ikinci hatta olmazsa üçüncü veya dördüncü bir biyolojik ajan denenebilir. Kullanılan bir biyolojik tedaviye yeterli cevap alınamadığını söylemek için en az 3 ay geçmelidir, bu süre rituksimab için biraz daha uzatılabilir.